产业生鲜 | 听听省药监局专家解读生物药研发与注册现状分析

生物药是当今世界医药产业发展的重点。近年来，江苏省生物药研发方兴未艾，生物药注册申报数位居全国前列，其中具有知识产权的创新药占1/3 以上。治疗用生物制品涉及单克隆抗体、大分子蛋白、细胞治疗产品，抗体类药物研发主要集中在程序性细胞死亡蛋白-1 及其配体、肿瘤坏死因子-α、人类表皮生长因子受体2、血管内皮生长因子等靶点。

目前，申报的各生物类别品种仍处于临床前研究和临床试验阶段，预计3 年后将进入生物技术产业化发展期，需要政、产、学、研各方协同加大技术和资金投入，形成追赶国际生物药制造先进水平的实力。

生物药是当今世界医药产业发展的重点，2017 年全球十大畅销药物中，有7 个为生物药，生物药必将成为我国医药产业新一轮竞争发展的焦点。江苏省作为医药产业发展大省，其生物药研发方兴未艾，注册申报位居全国前列，但产业化进程有待加速。笔者简要分析如下。

生物制品注册情况分析

2015—2017 年江苏省共受理生物制品70 件，占全国数量（666 件）的10.5% [1]；其中申报临床65 件，申报生产5 件（见图1）；治疗用生物制品受理61 件，预防用生物制品受理9 件；1 类创新药受理28 件，占比40%（见表1）。

2015—2017 年江苏省收到国家药品监督管理局[原国家食品药品监督管理总局（CFDA）]生物制品批复件88 件，其中批准件64 件，占全国数量（648 件）的9.9%，批准率达72.7%，均为批准临床试验。获批件中治疗用生物制品56 件、预防用生物制品8 件；获批件中1 类创新药24 件，占比37.5%（见表2）。

从生物制品注册申报受理与批准情况看，江苏省以治疗用生物制品的研究开发为主，目前还处于临床前研究和临床试验阶段，其中具有知识产权的创新药占1/3 以上，这意味着江苏省生物制品研发具有一定创新能力，能够紧随国际先进水平。

生物制品申报地域分析

江苏省生物制品申报地区主要集中在苏州、泰州、连云港、南京四大板块。苏州市申报量居首，以苏州生物医药产业园为核心，以信达生物制药（苏州）有限公司（以下简称“信达生物”）、苏州康宁杰瑞生物科技有限公司（以下简称“康宁杰瑞”）等为领头羊，3 年内共受理注册申请27 件，占全省比重38.5%（27/70），其中1 类创新药13 件，占当地申报总量（27 件）近一半。苏州生物医药产业园无论在申报量还是创新能力方面都领先全省，已成为国内发展最迅猛的生物医药产业园。

中国医药城（泰州）3 年内共受理注册申请17 件，其中预防类生物制品受理9 件（1 类创新药4 件），囊括了全省疫苗类制品的申报，填补了国内市场空白。江苏金迪克生物技术有限公司申报的流感病毒裂解疫苗（4 价）目前已完成Ⅲ期临床，年内可望申报生产注册；治疗用生物制品受理8 件（1 类创新药2 件），所申报的生物制品其相关技术在江苏省领先。

连云港市3 年内共受理注册申请12 件，申报主体为江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称“恒瑞医药”）和正大天晴药业集团股份有限公司（以下简称“正大天晴”），分别受理6 件。两家公司实力雄厚，化药注册申报位居全国前列，生物制品研发也势不可挡。正大天晴以生物类似药为主（3 年受理4 件），旨在进军国内市场，与原研药竞争，降低百姓用药成本；恒瑞医药申报的1 类创新药占其申报总量的67%（4/6），彰显创新能力。

南京市3 年内共受理注册申请6 件，主要集中在南京生物医药谷、南京生命科技小镇和江苏生命科技创新园。江北新区南京生物医药谷是国家级开发区，生物医药研发和孵化实力雄厚，其入驻企业江苏中新医药有限公司3 年受理了2 件。江宁区南京生命科技小镇致力于生命科学产业技术研发和企业孵化，与多家高校共建科技成果转化基地和公共技术服务平台，其入驻企业南京奥赛康药业有限公司3 年受理了2 件，南京顺欣制药有限公司（正大天晴子公司）3 年受理了1 件。栖霞区江苏生命科技创新园以生物医药、医疗器械、健康产业三大产业为主导，大量引进高新技术人才，积极促进产学研协同创新，其入驻企业中南京优科生物医药集团股份有限公司3 年受理了1 件。

抗体研发靶点分析

从靶点研发上看，国内抗体类药物研发主要集中在程序性细胞死亡蛋白-1 及其配体（PD-1/PD-L1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、人类表皮生长因子受体2（HER2）、血管内皮生长因子（VEGF）等，江苏省生物制品申报企业针对这几个热门靶点均有品种进行注册申报。

3.1

程序性细胞死亡蛋白-1 及其配体（PD-1/PD-L1）

目前， 全球范围内已有5 个抗PD-1 或PD-L1单抗药物上市，分别为：百时美施贵宝公司研发的nivolumab（ 商品名：Opdivo）、默沙东公司研发的pembrolizumab（商品名：Keytruda）、罗氏公司研发的atezolizumab（商品名：Tecentriq）、德国默克公司与辉瑞共同研发的avelumab（商品名：Bavencio）、阿斯利康研发的durvalumab（商品名：Imfinzi）。国内已有16 个同类产品获得临床批件，并在不同肿瘤适应证中开展临床试验，但尚未有单抗药物获批上市。江苏省有多家企业开展相关研究，已获批临床试验的产品有9 个，超全国半数，其中恒瑞医药申报的注射用SHR-1210、信达生物申报的IBI308 已申报生产注册，可望获批上市；康宁杰瑞申报的重组人源化PD-L1 单域抗体Fc 融合蛋白注射液2018 年有望进入Ⅲ期临床。

3.2

肿瘤坏死因子α

TNF-α 是单抗类产品取得最佳成绩的靶点，首个获批的英夫利西单抗、“药王”阿达木单抗，以及新获批的戈利木单抗和赛妥珠单抗，这4 个品种在2015 年全球销售额合计达266 亿美元，但国内尚未有此类单抗药物获批上市。江苏省获批临床试验的相关产品有4个，其中信达生物申报的重组人抗TNF-α 单克隆抗体注射液已进入Ⅲ期临床。

3.3

人类表皮生长因子受体2（HER2）

以HER2 为靶点的单抗主要用于乳腺癌等HER2高表达的癌症治疗，中国是乳腺癌的高发区，患者众多，故HER2 单抗市场巨大。市场上以罗氏生产的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为主，临床研究发现曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效较单用曲妥珠单抗大幅提升。目前，正大天晴申报的注射用曲妥珠单抗、泰州迈博太科药业有限公司申报的CMAB809、恒瑞医药申报的SHR-1309 注射液及注射用SHR-A1201 已获批临床试验；2017 年江苏省食品药品监督管理局受理了正大天晴申报的帕妥珠单抗注射液和康宁杰瑞的注射用重组人源化抗HER2 双特异性抗体临床试验申请，后者将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的单臂链连接在一起形成双特异性抗体，能够同时作用于2 个靶点，疗效可等同于甚至优于帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合使用，同时降低了成本。

3.4

血管内皮生长因子

VEGF 单抗除了在肿瘤领域取得了巨大成功，也广泛用于眼底新生血管疾病的治疗，已上市产品包括贝伐珠单抗、雷珠单抗等。目前，江苏省获批临床试验的相关品种有10 个，其中信达生物申报的重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液、东曜药业有限公司申报的TAB008 单抗注射液已进入Ⅲ期临床试验。此外，泰康生物已获批临床试验的重组抗VEGF 人源化单抗注射液、苏州思坦维生物技术股份有限公司2017 年申报临床的hPV19 单克隆抗体眼用注射液，作为为数不多的针对黄斑病等眼底疾病的创新药，更值得期待。

不同种类生物制品特点分析

治疗用生物制品主要分为单克隆抗体、大分子蛋白（多肽、酶、生长因子等）、细胞治疗产品，其中单克隆抗体根据制备技术、基因来源的不同，可分为嵌合抗体、全人源化抗体、人源化抗体、融合蛋白抗体等。江苏省申报的治疗用生物制品，均涉及上述种类。

4.1

全人源化抗体

全人源化抗体是指将人类抗体基因通过转基因或转染色体技术，将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物中，使动物表达人类抗体，达到抗体全人源化的目的。全人源化抗体免疫原性低，安全性高，江苏省近3 年受理的全人源类抗体注册申请有9 件，分别为重组抗TNF-α 全人源单克隆抗体注射液、重组全人抗白细胞介素-6 单克隆抗体注射液、重组全人源抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）单克隆抗体注射液、重组抗PD-L1 全人单克隆抗体注射液、重组全人源抗核因子κB 受体活化因子配体（receptoractivator of nuclear factor-κB ligand，RANKL） 单克隆抗体注射液（信达生物申报）、重组全人源抗RANKL单克隆抗体注射液（江苏泰康生物医药有限公司申报）、重组全人源抗细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液、QX001S 注射液、CMAB819注射液。

4.2

人源化抗体

人源化抗体主要指对动物源单克隆抗体的基因进行改造，从而重新表达产生的抗体，其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本单克隆抗体的亲和力和特异性，又降低了其异源性。江苏省近3 年受理的全人源类抗体注册申请有25 件，占总受理数36%（25/70）。目前，人源化抗体除鼠源外，还有骆驼源、羊驼源、鲨鱼源等，例如康宁杰瑞于2017 年申报的重组人源化CTLA-4 单域抗体Fc 融合蛋白注射液为骆驼源的纳米抗体，只有重链结构，通过结构改造既保留了亲本抗体的活性，又可以降低免疫原性，同时兼具热稳定性好、吸收快等优点。

4.3

大分子蛋白类

大分子蛋白类生物制品结构复杂，早期多通过提取、分离、纯化等方法获得，产量低、纯度差，如今通过基因制备技术获得，产量和纯度都得到极大提升，技术要求也相对提高，尤其是重组蛋白表达后的折叠、糖基化修饰等过程，因此其研发难度远大于一般抗体。江苏省近3 年受理的有关品种的注册申请有19 件，占总受理数的27%（19/70），其中江苏万邦生化医药集团有限责任公司申报的重组赖脯胰岛素注射液、苏州金盟生物技术有限公司申报的注射用特立帕肽已完成临床试验并申报生产注册。获批临床试验的有关品种有12 件，如正大天晴获批的注射用重组人凝血因子Ⅷ，计划今年申报生产注册，有望成为国内首个获批上市的产品；苏州泽璟生物制药有限公司获批临床试验的外用重组人凝血酶，计划于2018 年10 月开展Ⅲ期临床研究。

4.4

细胞治疗类

2017 年10 月19 日，美国政府批准了基于改造患者自身免疫细胞的疗法治疗特定淋巴癌患者，该疗法也被称为嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）疗法（简称细胞疗法），国内也掀起细胞疗法研发浪潮。江苏省已有多家企业积极开展研究，例如南京传奇生物科技有限公司提交的细胞疗法产品（LCAR-B38M CAR-T 细胞自体回输制剂）已于2018 年3 月获得临床试验批件，成为国内首个开展临床试验的CAR-T 产品。三胞集团有限公司于2017 年收购了美国Dendreon 公司，拥有美国FDA 首个批准上市的治疗前列腺癌的细胞疗法产品“Provenge”的全部知识产权，该产品目前拟通过技术转让途径在国内申报注册；南京驯鹿医疗技术有限公司的细胞治疗产品处于临床前研究阶段。

综上所述，江苏省生物制品原有的研发与产业化基础较薄弱，近年来，该类产品研发成果层出不穷，虽然尚无品种获批上市，但预计3 年后相关产品将进入生物技术产业化发展期。纵观全国，生物技术及其产业化与发达国家相比尚有一定差距，需要政、产、学、研各方协同重视自主创新，加大技术和资金投入，以期形成追赶实力。

专家介绍

王宗敏

2008 年2 月至今任江苏省食品药品监督管理局药品注册管理处处长。1985 年6 月获中国药科大学（原南京药学院）药物化学专业学士学位，1998 年评为高级工程师，2005 年6 月获中国药科大学药剂学硕士研究生学位。长期从事药品监督管理工作，是国家首批GMP 检查员，参与全国性药害事件的调查和药品监管政策法规的起草。组织编写《江苏省中药材标准》并获得国家药品监督管理局科技成果证书。在《中国药事》、《药学进展》、《中国医药报》、《江苏药监》等报刊杂志发表文章30 余篇。2018 年4 月接受新华网专访，介绍江苏省药品注册管理现状。

来源：药学进展

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